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第1部分重點：第 1 型糖尿病的成因與致病機轉
第 1 型糖尿病（T1DM）被廣泛定義為一種器官特異性的慢性自體免疫疾病。其核心病理機制在於人體免疫系統錯誤地攻擊並破壞胰腺中的 beta 細胞（β 細胞），導致胰島素絕對缺乏。關於其成因，可從遺傳易感性、環境誘因及病理機制三個層面深入探討。
一、 遺傳易感性（Genetic Predisposition）
遺傳因素是 T1DM 發病的基石，但並非唯一的決定因子。
HLA 基因區域：位於第 6 號染色體上的人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）II 類基因區域，特別是 DR 與 DQ 位點，是最強大的遺傳風險因子，佔家族遺傳風險的 40% 至 50%。
高風險單倍型：DR3-DQ2 與 DR4-DQ8 是最常見的相關單倍型，高達 90% 的患者攜帶其中之一。特定的 HLA 基因型會影響首個出現的自體抗體類型，例如 DR4-DQ8 與胰島素自體抗體（Insulin Autoantibodies, IAA）相關，而 DR3-DQ2 則與麩胺酸脫羧酶抗體（Glutamic Acid Decarboxylase Antibodies, GADA）相關。
非 HLA 基因：超過 50 個遺傳位點（如 INS, PTPN22, IL2RA, CTLA4）亦參與疾病風險，多與免疫調節有關。例如胰島素基因（INS）的啟動子多態性會影響胸腺對胰島素的免疫耐受性。
遺傳侷限性：儘管遺傳風險顯著，但僅約 13% 的患者有家族史，同卵雙胞胎的一致性也僅約 30% 至 50%，顯示環境因素在觸發疾病中扮演關鍵角色。
二、 環境誘因與病因觸發（Environmental Triggers）
當具遺傳易感性的個體接觸特定環境因素，可能引發自體免疫反應。
病毒感染：腸道病毒（Enterovirus），尤其是柯薩奇 B 病毒（Coxsackie B），被視為主要的觸發候選者。先天性德國麻疹（Rubella）感染也與發病風險增加顯著相關。
飲食因素：嬰兒期過早接觸牛奶蛋白或穀物（如麩質）被懷疑可能影響自體免疫發展，但目前研究結果仍不一致。
其他因素：維生素 D 缺乏、肥胖導致的 beta 細胞壓力、心理壓力，以及「衛生假說」（Hygiene Hypothesis）所提到的幼年感染減少導致免疫失調，皆是潛在影響因子。
三、 病理機制與自體免疫（Pathogenesis）
T1DM 的發病是一個漫長且臨床靜止的過程，分為以下階段：
胰島炎（Insulitis）：病理特徵為單核細胞（主要是 CD8+ T 細胞，其次為 CD4+ T 細胞、巨噬細胞及 B 細胞）浸潤胰島。
自體抗體標誌物：GADA, IAA, IA-2A, ZnT8A 等抗體通常在臨床症狀出現前數月或數年即出現。雖然抗體本身不具致病性，但它是免疫攻擊的高效預測指標。
細胞介導的破壞：beta 細胞的最終破壞是由 T 細胞介導。當功能性細胞量減少 60% 至 80% 時，個體會出現血糖失調並產生臨床症狀。
總結而言，T1DM 是「多因素碰撞」的結果：遺傳提供易感的「土壤」，環境誘因則是「種子」或「火花」，兩者共同導致胰島素生產功能的永久失效。
第2部分重點：自身抗體（Autoantibodies）與生物標誌物（Biomarkers）
在 T1DM 的脈絡下，自身抗體與生物標誌物是理解疾病進程、預測風險及臨床分期的核心工具。
一、 核心自身抗體及其標靶
胰島素自身抗體（IAA）：通常是幼兒最早出現的抗體。
麩胺酸脫羧酶抗體（GADA/GAD65）：針對 GAD65 酶，在年長兒童與成人中較常見，且診斷後能長期穩定存在。
胰島細胞抗原 2 自身抗體（IA-2A）：針對蛋白酪氨酸磷酸酶樣分子，通常較晚出現，是 beta 細胞破壞的高度特異性指標。
鋅轉運體 8 自身抗體（ZnT8A）：針對分泌顆粒中的鋅轉運蛋白，能提升診斷的敏感性。
二、 預測價值與疾病分期
抗體數量的影響：出現單一抗體者的進展風險較低。但若出現 2 種或以上抗體，未來 5 至 10 年內進展為臨床 T1DM 的風險將高達 70% 至 90% 以上。
分期標準：
第 1 期：出現 2 種以上抗體，但血糖正常且無症狀。
第 2 期：出現抗體且伴隨血糖失調（Dysglycaemia），但無臨床症狀。
第 3 期：出現典型臨床症狀（如多尿、口渴）。
三、 遺傳與年齡的調節作用
抗體類型與出現時間受遺傳影響。例如 HLA-DR4-DQ8 傾向先出現 IAA，而 HLA-DR3-DQ2 傾向先出現 GADA。此外，抗體檢測有助於識別成人隱匿性自體免疫糖尿病（Latent Autoimmune Diabetes in Adults, LADA），避免被誤診為第 2 型糖尿病。
四、 新興生物標誌物
研究致力於在抗體轉陽（Seroconversion）前識別高風險者：
代謝組學（Metabolomics）：血清中磷脂醯膽鹼（Phosphatidylcholine）減少可能發生在自體免疫啟動前。
胰島素 DNA（INS DNA）：未甲基化的胰島素基因 DNA 分子可作為 beta 細胞死亡的直接指標。
功能性指標：胰島素原與 C-peptide 比率（Proinsulin:C-peptide ratio, PI:C ratio）升高，反映 beta 細胞處於壓力。
基因特徵（Transcriptomics）：促發炎基因表現特徵可能在抗體出現前數月顯現。
第3部分重點：第 1 型糖尿病的治療進展與免疫干預
T1DM 的治療正從單純的「代謝管理」轉向「免疫干預」。
一、 突破性進展：CD3 單株抗體 (Teplizumab)
Teplizumab 於 2022 年獲美國 FDA 核准，是首個用於 T1DM 的免疫療法。
作用機制：結合 T 細胞表面的 CD3 分子，使致病性 T 細胞進入「部分耗竭」或克隆失能狀態，並協助保留調節性 T 細胞（Regulatory T cells, Treg）。
臨床成效：對於第 2 期高風險親屬，可將發病時間平均延遲約 2 年。在發病初期也能保護殘餘的胰島素分泌功能。
二、 多樣化免疫靶點策略
B 細胞導向治療：使用 Rituximab 耗竭 B 細胞。雖能短期保護 beta 細胞，但益處通常在一年後失效，無法重置免疫耐受性。
共同刺激阻斷：Abatacept 阻斷 T 細胞活化所需的 CD28 信號，能減緩新診斷患者 C-peptide 下降的速度。
先天免疫與細胞因子靶向：針對 TNF 的藥物（如 Golimumab, Etanercept）及 JAK 抑制劑（如 Baricitinib）顯示出保護 beta 細胞功能的潛力。
三、 抗原特異性療法與免疫耐受
此類療法類似疫苗，旨在誘導對特定抗原的耐受。
胰島素與 GAD65：透過口服、鼻噴或注射胰島素及 GAD-alum 進行試驗。雖在大規模試驗中未達主要終點，但在特定 HLA 基因型亞組中仍具潛力。
Treg 細胞療法：將患者調節性 T 細胞體外擴增後回輸。安全性良好，但臨床效果仍待突破。
四、 挑戰與展望
異質性問題：由於存在不同內型（Endotypes），不同年齡與基因背景者對同種療法反應差異極大。
單一療法侷限：單一藥物難以長期保護。未來趨勢為聯合用藥（如 Rituximab 合併 Abatacept）或重複給藥。
干預時機：在症狀出現前（第 1 或 2 期）干預，比發病後更具成效，因殘留的 beta 細胞量較多。
